Japanese

Title	膵作用と膵外作用の2つの血糖降下作用をあわせもつ世界初の経口2型糖尿病治療薬イメグリミン塩酸塩 (ツイミーグ(R)錠) の薬理学的特性と臨床効果
Subtitle	新薬紹介総説
Authors	長嶺純
Authors (kana)
Organization	住友ファーマ株式会社 メディカルアフェアーズ部
Journal	日本薬理学雑誌
Volume	158
Number	2
Page	193-202
Year/Month	2023 / 3
Article	報告
Publisher	日本薬理学会
Abstract	イメグリミン塩酸塩(イメグリミン)は経口の2型糖尿病治療薬であり, 膵β細胞でのインスリン分泌を促す膵作用と, 肝臓での糖新生を抑制し骨格筋での糖取り込みを促す膵外作用の2つの薬理作用を持つ薬剤として世界で初めて本邦で承認された. イメグリミンの分子標的は未だ不明であるが, その作用発現にはミトコンドリアを介した各種作用が関与すると考えられている. 膵島では高グルコース刺激で細胞内のadenosine triphosphate量やCa2+量を増加させ, グルコース濃度依存的にインスリン分泌を促した(膵作用). また酸化型nicotinamide adenine dinucleotide(NAD+)生合成サルベージ経路を介してNAD+量を増加させ, CD38により生成されるNAD+代謝産物も細胞内Ca2+量の増加に寄与すると考えられている. In vivoでは, インスリン感受性を回復させ, 肝臓由来ミトコンドリアのComplex IIIの活性を回復させると共にComplex I活性と活性酸素産生を抑制し, 肝臓や骨格筋での糖代謝を改善させた(膵外作用). 臨床開発では, 2型糖尿病患者を対象とした海外臨床試験で1,500mg 1日2回(国内承認用量とは異なる)投与は高グルコースクランプによるインスリン分泌促進作用, 経口糖負荷試験による耐糖能改善作用が認められ, 国内第II相試験で単剤療法での用量依存的な血糖降下作用が認められた. また, 3つの国内第III相試験で, 1,000mg 1日2回投与群のプラセボに対する優越性が検証され, 単剤又は他の2型糖尿病治療薬との併用の有効性と安全性, 及びインスリンとの併用の有効性と安全性がそれぞれ確認された. 以上, イメグリミンは膵作用と膵外作用を有するため, 患者個別の成因にかかわらず血糖降下作用を示すことが期待され, 様々な病態の2型糖尿病患者に使用できる新たな選択肢となりうると考えられる.
Practice	薬学
Keywords	イメグリミン塩酸塩, 膵作用, 膵外作用, ミトコンドリア, 2型糖尿病

English

Title	Pharmacological profile and clinical efficacy of imeglimin hydrochloride (TWYMEEG(R)Tablets), the orally drug for type 2 diabetes mellitus with the first dual mode of action in the world
Subtitle	Review on New Drug
Authors	Jun Nagamine
Authors (kana)
Organization	Medical Affairs, Sumitomo Pharma Co.,Ltd.
Journal	Folia Pharmacologica Japonica
Volume	158
Number	2
Page	193-202
Year/Month	2023 / 3
Article	Report
Publisher	The Japanese Pharmacological Society
Abstract	Abstract. Imeglimin hydrochloride (imeglimin) is an orally drug for type 2 diabetes mellitus, which was approved in Japan for the first in the world, with dual mode of actions: pancreatic action means amplifying glucose-stimulated insulin secretion (GSIS) in pancreatic β-cells, and extrapancreatic action means improving insulin sensitivity by which gluconeogenesis suppresses in hepatocytes and glucose uptake increases in skeletal muscles. Although the molecular target of imeglimin is still unknown, imeglimin exerts some of its actions through modulation of the mitochondrial function. In pancreatic islets, imeglimin enhanced adenosine triphosphate and Ca2+ under high-glucose conditions. Furthermore, imeglimin induced the synthesis of oxidized form nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) via the 'salvage pathway', and NAD+ metabolites may contribute to the increase in intracellular Ca2+. The in vivo studies indicated that imeglimin enhanced the sensitivity to insulin and modulated the mitochondrial function (restoring the deficient Complex III activity, decreasing Complex I activity and reactive oxygen species production), which contribute to the improvement of glucose metabolism in hepatocytes and skeletal muscles. In clinical trials, imeglimin's dual effects were demonstrated in foreign type 2 diabetic patients who received 1500 mg bid, which is different from the domestic approved dose. Imeglimin has been shown to evidence of statistically significant glucose lowering, a generally favorable safety and tolerability profile in patients with type 2 diabetes by monotherapy and combination therapy with 1,000 mg bid in four Japanese trials. Since imeglimin has dual effects, it may have shown a newly effective option, regardless of the pathophysiology of type 2 diabetic patients.
Practice	Pharmaceutical sciences
Keywords

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参考文献