Japanese

Title	トリプトファン代謝の変容に注目したうつ病の病態解明と治療戦略
Subtitle	特集 精神疾患の新たな創薬標的分子の可能性に迫る
Authors	毛利彰宏1,2, 長谷川眞也1, 國澤和生1, 齋藤邦明2,3, 鍋島俊隆2,4
Authors (kana)	もうりあきひろ
Organization	藤田医科大学 1大学院 保健学研究科 レギュラトリーサイエンス分野, 3大学院 保健学研究科 先進診断システム開発分野, 4健康医科学創造共同研究部門, 2NPO法人医薬品適正使用推進機構
Journal	日本薬理学雑誌
Volume	158
Number	3
Page	233-237
Year/Month	2023 / 5
Article	報告
Publisher	日本薬理学会
Abstract	うつ病の病態にはモノアミン仮説が提唱されており, 抗うつ薬の主流が選択的セロトニン(5-HT)再取り込み阻害薬であることから, 特に5-HT神経系の機能低下が広く受け入れられている. しかし, 患者の約1/3は既存の抗うつ薬に対して難治性であるため, 新しい創薬ターゲットに対する新規抗うつ薬の開発が求められている. トリプトファン(TRP)は5-HT経路だけでなくキヌレニン(KYN)経路においても代謝される. インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)は, TRP-KYN経路の代謝を行う最初の律速酵素である. IDO1は炎症性サイトカインによって強く誘導され, TRPを代謝し, 5-HT経路で代謝されるTRPレベルを低下させ, その結果, 5-HT合成を抑制し, うつ様行動を惹起する. 下流のキヌレニン-3-モノオキシゲナーゼ(KMO)は, KYNを3-ヒドロキシキヌレニンに代謝する重要な酵素である. KMOが欠損すると, キヌレニンアミノトランスフェラーゼ(KAT)によりKYNが代謝され, キヌレン酸(KA)が増加し, うつ様行動が惹起される. 一方, 慢性予測不能軽度ストレス(CUMS)は視床下部 - 下垂体 - 副腎皮質(HPA)系を破綻させ, 前頭前野におけるKMOの発現が低下し, KAを増加させる. これにはCUMSによるKMOを主に発現するミクログリアの減少を伴っている. KAはα7ニコチン性アセチルコリン受容体(α7nAChR)アンタゴニスト作用を有する. ニコチンやガランタミンによるα7nAChRの活性化により, CUMS誘発のうつ病様行動が減弱される. IDO1の誘導による5-HT合成抑制と, KMO発現低下を介したKAレベルの増加によるα7nAChR拮抗作用はうつ様行動を引き起こすことから, TRP-KYN経路の代謝的変化がうつ病の病態に深く関与していると考えられる. TRP-KYN経路は, うつ病の新規診断方法や抗うつ薬の開発に向けた魅力的なターゲットになることが期待される.
Practice	薬学
Keywords	セロトニン, キヌレニン, キヌレン酸, インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1, キヌレニン-3-モノオキシゲナーゼ

English

Title	Diagnoses and new therapeutic strategy focused on physiological alteration of tryptophan metabolism
Subtitle	Reviews : Discovering New Molecular Targets for the Treatment of Psychiatric Disorders
Authors	Akihiro Mouri1,2, Masaya Hasegawa1, Kazuo Kunisawa1, Kuniaki Saito2,3, Toshitaka Nabeshima2,4
Authors (kana)
Organization	1Department of Regulatory Science for Evaluation & Development of Pharmaceuticals & Devices, Fujita Health University Graduate School of Health Sciences, 2Japanese Drug Organization of Appropriate Use and Research, 3Department of Disease Control and Prevention, Fujita Health University Graduate School of Health Sciences, 4Laboratory of Health and Medical Science Innovation, Fujita Health University
Journal	Folia Pharmacologica Japonica
Volume	158
Number	3
Page	233-237
Year/Month	2023 / 5
Article	Report
Publisher	The Japanese Pharmacological Society
Abstract	Abstract. The monoamine hypothesis has been common hypotheses for the pathophysiology of major depressive disorder (MDD). Since mainstream antidepressants are selective serotonin (5-HT) reuptake inhibitors, hyposerotonergic function has been implicated in the MDD. However, one-third of patients are refractory to the treatment with antidepressants. Tryptophan (TRP) is metabolized via the kynurenine (KYN) and 5-HT pathways. Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) is the first metabolizing enzyme in the TRP-KYN pathway which is inducible by proinflammatory cytokines, involved depression-like behavior via 5-HT depletion due to decreased level of TRP in the 5-HT pathway. Kynurenine 3-monooxygenase (KMO) is the enzyme in the metabolism of KYN to 3-hydroxykynurenine. KMO deficiency increases level of kynurenic acid (KA), a KYN metabolite by kynurenine aminotransferases (KATs) and induces depression-like behavior. Interestingly, Chronic unpredictable mild stress (CUMS) is associated with a disruption of the hypothalamus-pituitary-adrenocortical (HPA) system and increases KA level with decreased KMO expression in the prefrontal cortex. The decrease of KMO may be related to the reduction in expression of microglia, since KMO is mainly found in microglia in the nervous system. CUMS increases KA level via alternation of enzymes from KMO to KAT. KA is α7 nicotinic acetylcholine receptor (α7nAChR) antagonist. Activation of α7nAChR by nicotine or galantamine attenuates CUMS-induced depression-like behaviors. Taken together, depletion of 5-HT by induction of IDO1 and α7nAChR antagonism by KA via decreased KMO expression cause depression-like behavior, suggesting that metabolic alterations in TRP-KYN pathway are highly involved in the pathophysiology of MDD. Therefore, TRP-KYN pathway is expected to be an attractive target for the development of novel diagnosis of MDD and antidepressants.
Practice	Pharmaceutical sciences
Keywords

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参考文献